Descubren cómo hace el virus papiloma para causar el cáncer de cuello uterino

Investigadores del Instituto Leloir lograron explicar cómo hace el virus papiloma humano (HPV, según sus siglas en inglés) para producir el “descalabro” de delicados mecanismos celulares que lleva al cáncer de cuello uterino. La culpable es una proteína, llamada E7, cuyas funciones pudieron descifrar.

El hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Biochemistry, podría llegar a ser de utilidad para explicar el origen de otros tipos de cáncer también causados por virus y abrir la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que prevengan el desarrollo de estos tumores.

El cáncer de cuello uterino es la segunda forma de cáncer más frecuente entre las mujeres, después del cáncer de mama. De las numerosas cepas del HPV, que se transmite por vía sexual, los subtipos 16 y 18 son los que con mayor frecuencia originan la enfermedad.

Hasta ahora se sabía que estos virus infectan las células del cuello uterino y generan proteínas que se incorporan al ADN de las células, entre ellas la E7. Integrado a la célula, el virus produce muchas copias de la E7 que se unen a la proteína retinoblastoma (pRb) y la degradan. La pRb tiene una función supresora de tumores; es algo así como la guardiana del ciclo celular, y al quedar bloqueada por la acción de la E7, las células pierden el control de su ciclo y comienzan a transformarse.

“La proteína E7 se conoce desde hace dos décadas y nos llamó la atención ver en la literatura que día a día se iban describiendo nuevas proteínas que aparecían como blancos de su acción; la lista era demasiado larga como para que resultaran específicos”, explica el doctor Gonzalo de Prat Gay, investigador del Conicet a cargo del Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas del Instituto Leloir.

En estudios realizados con el HPV-16 -la cepa viral más significativa desde el punto de vista estadístico-, el grupo que lidera Prat Gay descubrió que “la E7 actúa como «chaperona» de otras proteínas; es decir, las acompaña y las asiste durante el proceso de plegamiento, o las une entre ellas y las mantiene en un determinado estado estructural”.

Estructura tridimensional

Las proteínas están compuestas por cadenas de péptidos que para poder desempeñar su función biológica deben plegarse de una determinada manera, adoptando una forma tridimensional estable. Cuando una proteína pierde su estructura tridimensional también pierde su función.

El doctor Prat Gay explica que, al asistir a las proteínas en su plegamiento, la E7 puede adherirse a ellas e inmovilizarlas; si se trata de una proteína que no desempeña una función vital, es probable que su acción pase inadvertida. Pero si en cambio es una pieza clave en el control del ciclo celular -como sucede con pRb-, las células sufren un proceso de transformación importante, que con el tiempo se transforma en cáncer. “La E7 es como un elefante en un bazar. En cantidades suficientes puede pegarse a muchas proteínas, produciendo en la célula un verdadero descalabro, esto es, la pérdida de control de diferentes funciones”, explica el investigador.

El descubrimiento tiene implicancias en otros tipos de cánceres generados por virus (como el SV40 y los adenovirus), que presentan oncoproteínas con funciones similares a la E7 del HPV. Incluso en virus como el HTLV-1, agente causal de ciertos tipos de leucemias, donde sus oncoproteínas actúan “destruyendo” al supresor tumoral pRb y generando la pérdida del control de la división celular.

Para el doctor Silvio Tatti, responsable del Servicio de Patología Cervical del Hospital de Clínicas (centro de referencia de la Organización Mundial de la Salud en lesiones preinvasoras del tracto genital inferior), “el trabajo de Prat Gay y su grupo es muy superior a lo publicado hasta la fecha en el plano internacional; los autores tuvieron una visión diferente de la que se sostenía hasta ahora y vieron que una proteína puede desempeñar varias funciones al mismo tiempo. Lo demostraron con conocimiento y tecnología que ellos mismos desarrollaron. Es realmente destacable; debemos tener presente que se trata de una proteína muy chica, en la que resulta muy complicado poder identificar múltiples funciones”.

Alguien podría pensar, continúa el especialista, “que se trata de la descripción de un mecanismo básico, pero a mi modo de ver estamos frente a un descubrimiento de enorme relevancia”.

“Si conocemos la función de una proteína podemos pensar en diferentes estrategias para contrarrestarla. Porque ¿qué hace esta proteína? Genera alteraciones celulares que van a llevar a la mujer, en un tiempo razonable, a tener un cáncer cervical. Si por cualquier método puedo bloquear su función en los diferentes estadios, puedo pensar en prevenir el cáncer, darles tratamiento a las lesiones precursoras del cáncer y eventualmente frente al cáncer puedo desarrollar una terapéutica que mejore los resultados que hoy tenemos, donde no se curan más del 50% de todas las enfermas”, dice Tatti, que también es titular de la cátedra de ginecología en el Hospital de Clínicas.

“Desde el punto de vista bioquímico, las proteínas y las enzimas de los virus son muy parecidas a las de las células. Por eso es tan difícil desarrollar compuestos que sean tóxicos para los virus y no dañen a las células”, expresa Prat Gay, y concluye: “No hay manera posible de diseñar antivirales nuevos y efectivos si no se comprenden los mecanismos de funcionamiento del virus, de modo de poder plantear finamente las diferencias entre éste y la célula huésped.